Исследование раскрывает тайну того, как бета-амилоид образуется в нервных клетках головного мозга - Производство ЭКОтехнологии

Исследование раскрывает тайну того, как бета-амилоид образуется в нервных клетках головного мозга

Сделав большой прорыв, исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили, как бета-амилоид – нейротоксин, который, как считается, лежит в основе болезни Альцгеймера (БА) – формируется в аксонах и связанных структурах, которые соединяют нейроны в головном мозге, где он вызывает наибольший урон. Их результаты, опубликованные в Cell Reports , могут послужить ориентиром для разработки новых методов лечения, чтобы предотвратить начало этого разрушительного неврологического заболевания.

Среди его многочисленных вкладов в исследования болезни Альцгеймера, Рудольф Танци, доктор философии, заместитель председателя неврологии и содиректор Центра здоровья мозга Маккэнса в MGH, в 1986 году возглавил команду, которая обнаружила первый ген болезни Альцгеймера, известный как APP, в котором содержатся инструкции по производству амилоида.предшественник белка (APP). Когда этот белок расщепляется (или расщепляется) ферментами – сначала бета-секретазой, а затем гамма-секретазой – побочным продуктом является бета-амилоид (иногда сокращенный до Abeta). Считается, что большие отложения бета-амилоида вызывают неврологическое разрушение, которое приводит к БА. Бета-амилоид, образующийся в аксонах и нервных окончаниях головного мозга, вызывает самые серьезные повреждения при БА, нарушая связь между нервными клетками (или нейронами) в головном мозге. Исследователи во всем мире напряженно работали над поиском способов блокировать образование бета-амилоида, предотвращая расщепление бета-секретазой и гамма-секретазой. Однако этим подходам препятствовали проблемы безопасности.

Несмотря на годы исследований, большая загадка осталась. «Мы знали, что Abeta производится в аксонах нервных клеток мозга , но мы не знали, как это сделать», – говорит Танзи. Он и его коллеги исследовали этот вопрос, изучая мозг мышей, а также с помощью исследовательского инструмента.известная как болезнь Альцгеймера в чашке, трехмерная модель болезни на культуре клеток, созданная в 2014 году Танзи и его коллегой Ду Ён Ким, доктором философии. Ранее, в 2013 году, несколько других исследователей MGH, в том числе нейробиолог Дора Ковач, доктор философских наук. (которая замужем за Танзи) и Раджа Бхаттачарья, доктор философии, сотрудник лаборатории Танзи, показали, что форма APP, которая претерпела процесс, называемый пальмитоилированием (palAPP), дает начало бета-амилоиду. Это исследование показало, что внутри нейрона palAPP транспортируется в жировых пузырьках (или мешочках), известных как липидный плот. Но существует множество форм липидных рафтов. «Итак, вопрос был в том, какие липидные рафты? И какие из них наиболее важны для нейронных процессов, составляющих нейронные сети мозга?» – говорит Танзи.

Новое исследование показало, что palAPP стабилизируется и подготавливается к расщеплению бета-секретазой в специальных липидных рафтах внутри нейрона, известных как мембраны эндоплазматического ретикулума, связанные с митохондриями (MAM). «Мы впервые показали, что не только MAM – это место, где palAPP обрабатывается бета-секретазой для образования Abeta, но и что это происходит исключительно в аксонах и нейронных процессах, где Abeta причиняет большую часть своих повреждений», – говорит Бхаттачарья, ведущий автор Бумага Cell Reports . Эта роль МАМ ранее была неизвестна, хотя более ранние исследования показали, что их количество и активность в мозгу людей с болезнью Альцгеймера увеличиваются.

Затем команда MGH хотела узнать, что происходит, когда уровни и активность MAM были намеренно изменены. Они впервые показали, что предотвращение сборки MAM с помощью генной терапии или лекарственного средства, блокирующего ключевой белок, называемый рецептором сигма-1 (S1R), резко снижает расщепление бета-секретазой palAPP в аксонах и снижает продукцию Abeta. Напротив, препарат, активирующий S1R, вызывал увеличение расщепления бета-секретазой palAPP и увеличение продукции бета-амилоида в аксонах.

«Наши результаты предполагают, что рецептор сигма-1 может быть жизнеспособной терапевтической мишенью для снижения продукции Abeta, особенно в аксонах», – говорит Танзи. Исследование также поддерживает стратегию, уже исследуемую Танзи и его командой, которая разрабатывает экспериментальное лечение, которое ингибирует пальмитоилирование APP, процесс, который производит palAPP. Также известно, что другой класс препаратов, которые Ковач изучает для предотвращения образования бета-амилоида, называемый ингибиторами ACAT, работает непосредственно в MAM. В будущем эти и другие вмешательства, которые будут препятствовать выработке этого наиболее опасного пула аксонального бета-амилоида. может использоваться совместно с ранним выявлением (с помощью тестов крови или изображений), чтобы остановить или замедлить прогрессирование AD.

Ссылка на основную публикацию