Моделирование белков и эксперименты раскрывают ключи к разгадке происхождения болезни Паркинсона - Строительство и ремонт

Моделирование белков и эксперименты раскрывают ключи к разгадке происхождения болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, которым страдают более 10 миллионов человек во всем мире. Чтобы лучше понять происхождение болезни, исследователи из Медицинского колледжа Пенсильванского университета и Еврейского университета Иерусалима разработали интегративный подход, сочетающий экспериментальные и вычислительные методы, чтобы понять, как отдельные белки могут образовывать вредные агрегаты или группы, которые известны. способствовать развитию болезни. Они сказали, что их открытия могут направить разработку новых терапевтических средств, чтобы задержать или даже остановить прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.

Альфа-синуклеин – это белок, который помогает регулировать высвобождение нейромедиаторов в головном мозге и содержится в нейронах. Он существует как единое целое, но обычно объединяется с другими единицами для выполнения клеточных функций. Когда объединяется слишком много единиц, это может привести к образованию телец Леви, которые связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона и деменция.

Хотя исследователи знают, что агрегаты этого белка вызывают заболевание, не совсем понятно, как они образуются. Альфа-синуклеин сильно разупорядочен, что означает, что он существует как ансамбль различных конформаций или форм, а не как хорошо сложенная трехмерная структура. Эта характеристика затрудняет изучение белка с использованием стандартных лабораторных методов, но исследовательская группа использовала компьютеры вместе с передовыми экспериментами для прогнозирования и изучения различных конформаций, в которые он может складываться.

«Вычислительная биология позволяет нам изучить, как силы внутри и вне белка могут воздействовать на него», – сказал Николай Дохолян, профессор фармакологии Медицинского колледжа и исследователь Института рака Пенсильванского университета. «Используя эксперименты, проведенные в лаборатории профессора Эйтана Лернера на факультете биологической химии Еврейского университета в Иерусалиме, ряд алгоритмов учитывает эффективные силы, действующие внутри и на конкретный белок, и может определять различные конформации, которые он примет на основе этих сил. Это позволяет нам изучать конформации альфа-синуклеина способом, который иначе трудно идентифицировать только в экспериментальных исследованиях ».

В статье, опубликованной сегодня (19 мая) в журнале Structure , исследователи подробно описали свою методологию изучения различных конформаций альфа-синуклеина. Они использовали данные предыдущих экспериментов, чтобы запрограммировать молекулярную динамику белка в своих расчетах. Их эксперименты выявили конформационный ансамбль альфа-синуклеина, который представляет собой серию различных форм, которые может принимать белок.

Используя передовые эксперименты, исследователи обнаружили, что некоторые формы альфа-синуклеина удивительно стабильны и сохраняются дольше миллисекунд. Они сказали, что это намного медленнее, чем оценки неупорядоченного белка, который постоянно меняет конформации.

«Предыдущие знания показали, что этот похожий на спагетти белок может претерпевать структурные изменения за микросекунды», – сказал Лернер. «Наши результаты показывают, что альфа-синуклеин в некоторых конформациях стабилен в течение миллисекунд – медленнее, чем предполагалось ранее».

«Мы считаем, что идентифицировали стабильные формы альфа-синуклеина, которые позволяют ему образовывать комплексы с самим собой и другими биомолекулами», – сказал Цзясин Чен, аспирант Медицинского колледжа. «Это открывает возможности для разработки лекарств, которые могут регулировать функцию этого белка».

Ведущий соавтор Чена, София Заер, вместе с коллегами из Еврейского университета, использовали серию экспериментальных методов, чтобы проверить, что альфа-синуклеин может складываться в стабильные формы, предсказанные симуляцией. Группа исследователей продолжает изучать эти стабильные конформации, а также весь процесс агрегации альфа-синуклеина в контексте болезни Паркинсона.

«Информация из нашего исследования может быть использована для разработки небольших молекул регуляторов активности альфа-синуклеина», – сказал Лернер. «Лекарства, предотвращающие агрегацию белка и улучшающие его нормальную нейрофизиологическую функцию, могут препятствовать развитию и прогрессированию нейродегенеративных заболеваний».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *