Новый подход определяет гены, связанные с аутизмом, и прогнозирует IQ пациента. - Производство ЭКОтехнологии

Новый подход определяет гены, связанные с аутизмом, и прогнозирует IQ пациента.

По некоторым оценкам, сотни генов могут быть связаны с расстройствами аутистического спектра (РАС), но было трудно определить, какие мутации действительно вовлечены в заболевание, а какие являются случайными. Новая работа, опубликованная в журнале Science Translational Medicine под руководством исследователей из Медицинского колледжа Бейлора, показывает, что новый вычислительный подход может эффективно идентифицировать гены, наиболее вероятно связанные с этим заболеванием, а также прогнозировать тяжесть умственной отсталости у пациентов с РАС, используя только редкие мутации в генах помимо тех, которые уже связаны с синдромом.

Зная, какие гены способствуют развитию РАС, исследователи могут затем изучить их, чтобы лучше понять, как происходит это состояние, и использовать их для улучшения прогнозирования риска синдрома и более эффективного консультирования родителей о потенциальных результатах и ​​методах лечения.

«РАС – очень сложное состояние, и многие случаи не имеют четкого генетического объяснения, основанного на текущих знаниях», – сказала первый автор доктор Аманда Койре, аспирантка лаборатории доктора Оливье Лихтарже во время разработки этого проекта. В настоящее время она занимается исследованием психиатрии в Бригаме и женской больнице Гарвардской медицинской школы.

Исследователи объяснили, что нет ни одного гена, который вызывает большинство случаев РАС. «Наиболее часто мутировавшие гены, связанные с синдромом, составляют только около 2% случаев», – сказал Лихтардж, председатель Каллена и профессор молекулярной генетики и генетики человека, биохимии и молекулярной биологии, а также фармакологии и химической биологии в Бейлоре. «В настоящее время считается, что синдром является результатом очень большого количества генных мутаций, каждая из которых имеет умеренный эффект».

Задача состоит в том, чтобы определить, какие генные мутации действительно вовлечены в это состояние, но поскольку варианты, которые способствуют развитию РАС, индивидуально редки, подход пациента к пациенту для их выявления, скорее всего, не увенчается успехом. Даже текущие исследования, в которых сравниваются целые популяции затронутых людей и здоровых родителей и братьев и сестер, обнаруживают гены, которые объясняют только часть случаев.

Группа Бэйлора решила придерживаться совершенно иной точки зрения. Во-первых, они добавили в свой анализ огромное количество эволюционных данных. Эти данные предоставили обширную и открытую, но редко полностью доступную информацию о роли мутаций в эволюции белка и, в более широком смысле, о влиянии человеческих вариантов на функцию белка . Имея это в руках, исследователи могут сосредоточиться на мутациях, которые, скорее всего, будут вредными. Два других шага затем еще больше сузили разрешающую способность исследования. Акцент на личных мутациях, уникальных для каждого человека, а также на том, как эти мутации складываются в каждом молекулярном пути.

Изучение вклада миссенс-мутаций de novo в РАС

Исследователи изучили группу мутаций, известных как варианты миссенс. В то время как некоторые мутации настолько серьезно нарушают структуру белков, что делают их неактивными, миссенс-мутации гораздо более распространены, но их труднее оценить, чем мутации с потерей функции, потому что они могут просто немного изменить функцию белка или серьезно ухудшить ее.

«Некоторые мутации потери функции были связаны с тяжестью РАС, измеряемой снижением двигательных навыков и IQ, но миссенс-мутации не были связаны с теми же характеристиками пациентов с РАС в широком масштабе из-за трудности интерпретации их воздействия “, – сказал соавтор доктор Панайотис Катсонис, доцент кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Бейлоре. «Однако люди с РАС с большей вероятностью несут миссенс-мутацию de novo, чем мутацию потери функции de novo, и инструменты, ранее разработанные в нашей лаборатории, могут помочь в интерпретации этого большинства вариантов кодирования. De novo или новые мутации – это те, которые появляются впервые у члена семьи, они не наследуются ни от одного из родителей “.

Исследователи взяли на себя задачу определить среди всех миссенс-мутаций de novo в когорте пациентов с РАС и их братьев и сестер в целом те мутации, которые позволили бы отличить пациентов от здоровых братьев и сестер.

Многослойный подход

Команда применила многослойную стратегию для определения группы генов и мутаций, которые, скорее всего, были причиной РАС.

Сначала они идентифицировали группу мутаций de novo, изучив последовательности всех генов, кодирующих белок, в 2392 семьях с членами с РАС, которые находятся в коллекции Simons Simplex. Затем они оценили влияние каждой миссенс-мутации на приспособленность или функциональность соответствующего белка, используя уравнение эволюционного действия (EA), вычислительный инструмент, ранее разработанный в лаборатории Lichtarge. Уравнение EA дает оценку от 0 до 100, которая отражает влияние мутации на пригодность белка. Чем выше оценка, тем ниже пригодность мутировавшего белка.

Результаты показали, что среди 1418 de novo missense мутаций, затрагивающих 1269 генов в группе пациентов, большинство генов мутировали только один раз.

«Зная, что РАС – это мультигенное заболевание, которое проявляется в спектре, мы рассудили, что мутации, которые способствовали РАС, могли быть распределены среди генов метаболического пути при исследовании на когортном уровне, а не кластеризоваться в одном гене», – сказал Койре. «Если какой-либо отдельный компонент пути поражается редкой мутацией, это может вызвать клиническое проявление РАС с немного разными результатами в зависимости от конкретной мутации и гена».

Не делая никаких априорных предположений относительно того, какие гены или пути вызывают РАС, исследователи посмотрели на когорту в целом и спросили, в каких путях больше миссенс-мутаций de novo с более высокими оценками EA, чем ожидалось?

Команда обнаружила, что значительно более высокие оценки EA сгруппированных миссенс-мутаций de novo затрагивают 398 генов из 23 путей. Например, они обнаружили, что аксоногенез, путь развития новых аксонов в нейронах головного мозга, выделяется среди других путей, потому что он явно имеет множество миссенс-мутаций, которые вместе демонстрируют значительную предвзятость в сторону высоких показателей EA, указывающих на важные мутации. Синаптическая передача и другие пути развития нервной системы также были среди тех, на которые были нанесены мутации с высокими оценками EA.

«В результате объединения всех этих различных взаимодополняющих представлений о потенциальном функциональном воздействии мутаций на биологию мы смогли идентифицировать набор генов, которые явно связаны с РАС», – сказал Лихтардж. «Эти гены попали в пути, которые не обязательно были неожиданными, но обнадеживающе связаны с неврологической функцией. Некоторые из этих генов были связаны с РАС раньше, но другие не были ранее связаны с синдромом».

«Мы также были очень взволнованы, увидев связь между оценкой EA мутаций в тех генах, которые связаны с РАС, и IQ пациента», – сказал Койре. «Что касается новых генов, которые, как мы обнаружили, связаны с РАС, мутации с более высокими показателями EA были связаны с более низким IQ на 7 пунктов у пациентов, что предполагает их подлинный биологический эффект».

«Это открывает двери по многим направлениям», – сказал соавтор Янг Вон Ким, аспирант программы Бэйлора по интегративной молекулярной и биомедицинской науке, работающий в лаборатории Лихтарге. “Он предлагает новые гены, которые мы можем изучать при РАС, и что есть путь вперед, чтобы сообщить родителям детей с этими мутациями о потенциальных последствиях для их ребенка и о том, как лучше всего привлечь внешнюю поддержку к вмешательству на раннем этапе развития, которое, как было показано, помогает огромная разница в исходе “.

«Наши результаты могут выходить за рамки РАС», – сказал Лихтардж. «Этот подход, как мы надеемся, может быть протестирован на широком наборе сложных заболеваний. Поскольку многие данные о последовательностях генома становятся все более доступными для исследований, тогда появится возможность интерпретировать редкие мутации, которые они вызывают, как мы показали здесь. Это может тогда лучше, чем сейчас, разрешить полигенную основу различных заболеваний взрослых, а также улучшить оценки индивидуального риска и заболеваемости ».

Ссылка на основную публикацию