Ученые обнаружили генную сигнатуру, отвечающую за поедание бляшек микроглии при болезни Альцгеймера - Строительство и ремонт

Ученые обнаружили генную сигнатуру, отвечающую за поедание бляшек микроглии при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной формой деменции и характеризуется накоплением амилоидных бляшек в головном мозге. Микроглия, иммунные стражи мозга, не только ответственны за устранение чужеродных захватчиков, но и за поддержание гомеостаза мозга, очищая токсичные отходы, такие как амилоидные бляшки.

Однако роль микроглии в болезни Альцгеймера и ее связь с накоплением амилоидных бляшек остаются неясными. Теперь группа ученых из Медицинской школы Duke-NUS и Университета Монаша обнаружила сигнатуры экспрессии генов, лежащие в основе микроглии, связанные с фагоцитозом амилоидных бляшек, то есть поглощением отложений бета-амилоидного белка (Aβ) в головном мозге. Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications , предлагают новую цель для вмешательств, направленных на устранение основного механизма этого неизлечимого заболевания.

Чтобы исследовать различия между здоровым мозгом и мозгом пациентов с болезнью Альцгеймера при одноклеточном разрешении , команда ученых из Duke-NUS и Monash приступила к комплексному проекту по изучению изменений экспрессии генов в определенных типах клеток мозга человека, которые связаны между собой. при прогрессировании болезни Альцгеймера. Из этого исследования, опубликованного в журнале Nature Neuroscience в 2019 году, команда сосредоточилась на микроглии.

«Мы стремились понять молекулярные механизмы и различия между микроглией, которая активно поглощала амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера, и микроглией, которая не поглощала амилоидные бляшки», – сказал доцент Энрико Петретто из программы Duke-NUS по сердечно-сосудистым и метаболическим расстройствам, соавтор книги учеба.

Команда сделала это, используя краситель под названием метокси-XO4, который специально нацелен на микроглию, охватившую амилоидные бляшки. Они использовали окраску в доклинических моделях болезни Альцгеймера, а затем исследовали экспрессию генов в окрашенной микроглии. Они исследовали различия в экспрессии генов, лежащих в основе способности микроглии поглощать частицы (например, амилоидные бляшки ), и идентифицировали связанные регуляторные молекулы.

«Понимание этого механизма важно, потому что сейчас у нас есть несколько новых целей, и в будущем эти цели могут открыть новый фронт борьбы с этой разрушительной болезнью», – сказал профессор Хосе М. Поло из Monash Biomedicine Discovery Institute, соавтор. -старший автор исследования.

Исследования показали, что для микроглии, которая не поглощает амилоид, паттерны экспрессии их генов наиболее похожи на старую микроглию, которая, как известно, является дисфункциональной и играет важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Кроме того, после того, как микроглия поглотила амилоидные бляшки, связанные с болезнью Альцгеймера, они развивают характерный паттерн или сигнатуру экспрессии генов. Это изменение экспрессии гена частично вызвано геном Hif1a. Измененная экспрессия генов увеличивает способность микроглии поглощать белки, такие как амилоид , в то время как уменьшение Hif1a делает обратное, подчеркивая важность Hif1a в контроле этой функции микроглии. Эта регуляторная роль Hif1a может также применяться к функции микроглии по удалению поврежденных синапсов.

«Возможно, этот процесс изначально является защитным, – сказал доцент Петретто, – поскольку микроглия эффективно подрезает поврежденные синапсы, расположенные рядом с бляшками». Однако ученые подозревают, что этот процесс обрезки позже пойдет наперекосяк по мере прогрессирования болезни.

Команда также использовала вычислительные модели для прогнозирования сетей молекул, участвующих в поглощении белков микроглией, и определила потенциальные цели для изучения при разработке лекарств. Например, было обнаружено, что широко используемый иммунодепрессант рапамицин блокирует ген Hif1a от запуска микроглии для поглощения амилоидных бляшек .

«Эта взаимосвязь между Hif1a и когнитивным снижением при болезни Альцгеймера еще предстоит всесторонне раскрыть», – сказал доктор философии. студент Габриэль Чу, который является соавтором статьи. «Дальнейшая работа может быть сосредоточена на использовании инструмента редактирования генов CRISPR для проверки влияния манипулирования Hif1a на тяжесть симптомов и прогрессирование заболевания ».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *