Устранение аномального клеточного метаболизма перспективно для лечения опухолей головного мозга у детей - Строительство и ремонт

Устранение аномального клеточного метаболизма перспективно для лечения опухолей головного мозга у детей

Два экспериментальных подхода к лекарствам, нацеленные на уязвимости метаболизма раковых клеток, могут продлить выживаемость и повысить эффективность стандартных химиотерапевтических методов лечения очень агрессивного типа рака мозга у детей.

О результатах сообщили исследователи онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела в двух опубликованных исследованиях.

Медуллобластома – самая распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей . Подгруппа пациентов с опухолями, известная как медуллобластома группы 3, усиленная MYC, имеет общую выживаемость менее 25%. У этих пациентов онкоген MYC, способствующий развитию рака, стимулирует рост раковых клеток, изменяя метаболизм раковых клеток. Раковые клетки используют энергию способами, отличными от нормальных клеток, поэтому они потенциально уязвимы для терапии, нацеленной на аномальные метаболические пути ниже MYC.

В первом исследовании, опубликованном 22 марта в Журнале невропатологии и экспериментальной неврологии , детский онколог и старший автор Эрик Раабе, доктор медицины, доктор философии, доцент онкологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, сосредоточился на изменении метаболизма. препарат ДОН (6-диазо-5-оксо-L-норлейцин). ДОН – это встречающееся в природе соединение, изучаемое в клинических испытаниях рака у взрослых и детей с 1980-х годов, но оно никогда не тестировалось систематически против опухолей головного мозга, вызванных MYC.

Хотя ДОН был безопасен для детей в ранних клинических испытаниях рака, в настоящее время он не доступен в клинических условиях.

Исследовательская группа во главе с Барбарой Слашер, доктором философии, магистром медицинских наук, директором Johns Hopkins Drug Discovery и профессором неврологии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса, модифицировала DON, чтобы увеличить его способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, создавая пролекарство ДОН, JHU395. В пролекарстве химический состав изменен так, что лекарство активируется только в раковых клетках .

«Пролекарства DON обещают разработать лечение, которое не повредит нормальные клетки, но может высвобождаться преимущественно в раковых клетках мозга», – говорит Раабе.

В одной серии экспериментов исследователи обрабатывали клеточные линии медуллобластомы человека с высоким содержанием MYC с помощью JHU395 и DON. Они обнаружили, что пролекарство эффективно подавляло рост и убивало раковые клетки при более низких концентрациях по сравнению с одним ДОН.

Затем мышей с имплантированными опухолями медуллобластомы человека лечили JHU395. Исследователи обнаружили, что лечение привело к избирательному уничтожению раковых клеток, управляемых MYC, в то время как нормальные клетки мозга были сохранены. Кроме того, лечение JHU395 значительно увеличило выживаемость. Мыши, получавшие лечение, жили почти вдвое дольше, чем мыши, получавшие плацебо.

«JHU395 столь же эффективен, как и ДОН в более низких дозах, потому что он лучше проникает в раковые клетки мозга», – говорит Раабе. «Разработка новой терапии с потенциально уменьшенными побочными эффектами означает, что мы можем комбинировать лекарства для улучшения выживаемости пациентов, в чем все дело».

Во втором исследовании, опубликованном 8 февраля в журнале Cancer Letters , Раабе и его коллеги из трех других исследовательских институтов рака нацелены на комплексы рапамицина млекопитающих, участвующие в метаболизме клеток. Белок mTOR сигнализирует раковым клеткам о росте, проникновении в здоровые ткани и сопротивлении терапии.

Предыдущие исследования показали, что, помимо высокой экспрессии MYC, агрессивные педиатрические опухоли медуллобластомы имеют высокий уровень экспрессии mTOR, что указывает на то, что ингибиторы mTOR могут иметь терапевтическую ценность. По словам Раабе, биоинформатический анализ лекарств выявил TAK228 (также известный как сапанизертиб), проникающий в мозг ингибитор киназы mTORC1 / 2, как потенциально эффективный агент для детей.

Исследователи обнаружили, что TAK228 ингибирует mTORC1 / 2, подавляет рост опухолевых клеток до 75% и эффективно убивает раковые клетки медуллобластомы человека, управляемые MYC.

Затем исследователи сосредоточились на измерении аномального метаболизма медуллобластомы, управляемой MYC. При раке повышенный уровень глутатиона является одним из средств, благодаря которому опухолевые клетки становятся устойчивыми к химиотерапии. Глутатион позволяет клеткам блокировать действие химиотерапевтических препаратов, содержащих платину, таких как цисплатин и карбоплатин. Эти платиносодержащие препараты являются одними из основных компонентов терапии медуллобластомы. В опухолях медуллобластомы человека, выращенных на мышах, Раабе и его коллеги обнаружили, что опухолевые клетки содержат больше глутатиона, чем нормальные клетки мозга. Использование избытка глутатиона может быть одним из способов сопротивляемости этих раковых клеток химиотерапии.

Исследователи обнаружили, что ингибитор TAK228 mTOR нарушает и снижает синтез глутатиона в раковых клетках. Когда они лечили мышей с опухолями мозга медуллобластомы с высоким содержанием MYC комбинацией TAK228 и карбоплатина, эта комбинация эффективно убивала опухолевые клетки и увеличивала выживаемость больше, чем любое лекарство, используемое по отдельности. Мыши, получавшие комбинированную терапию, жили почти вдвое дольше контрольных мышей. Из обработанных комбинацией мышей 20% считались выжившими очень долго, живя почти 80 дней после начала эксперимента, в то время как все контрольные мыши умерли от своей опухоли в течение 25 дней.

«Нацеливаясь на путь mTOR, TAK228 преодолел ключевой механизм устойчивости раковых клеток к традиционной химиотерапии», – говорит Раабе. «Эти раковые образования, вызванные MYC, производят много глутатиона – они растут так быстро, что им нужно много его. TAK228 снижает количество, которое они могут вырабатывать, и это делает их уязвимыми для химиотерапии».

«Это ценные доклинические данные для будущих испытаний у детей комбинации ингибитора mTOR с традиционной химиотерапией, которая в конечном итоге может изменить исходы для детей, у которых будет диагностирована медуллобластома, управляемая MYC», – добавляет он.

 

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *